Góð framleiðsluhætti (GMP) eru safn lagalega bindandi gæðareglna um hvernig lyf eru framleidd, allt frá starfsstöðvum og starfsfólki til skjala og framleiðslulotu. Í ESB þarf hver lyfjaframleiðandi framleiðsluleyfi og verður að fylgja GMP, en fyrir snyrtivörur er einnig krafist GMP en gert er ráð fyrir að farið sé að stöðlum þegar farið er eftir samhæfða staðlinum EN ISO 22716.
Í Hollandi hefur Heilbrigðis- og ungmennaeftirlitið (Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, IGJ) eftirlit með lyfjaframleiðendum og gefur út GMP-vottorð. Snyrtivörur falla undir annað kerfi og annan eftirlitsaðila. Hér að neðan útskýrum við hvaðan GMP-reglurnar koma, hvað þær krefjast, hver ber ábyrgð og hvað gerist þegar framleiðandi fylgir ekki kröfum.
Hvað er GMP?
GMP er gæðatryggingarkerfi sem tryggir að vörur séu framleiddar og undir eftirliti samkvæmt föstum stöðlum. Hugmyndin er sú að ekki sé hægt að prófa gæði í vöru eftir á; þau verða að vera innbyggð í hvert skref framleiðslunnar.
Prófun á fullunnu lyfi hefur sín takmörk. Ekki er hægt að greina öll óhreinindi og ekki er hægt að greina hverja einingu. Gæði er aðeins hægt að tryggja ef allt framleiðsluferlið er framkvæmt á fyrirfram ákveðinn og stýrðan hátt. GMP tilgreinir því hvernig og við hvaða aðstæður lyf er framleitt. Öll efni, milliafurðir og fullunnin vara eru skoðuð og hvert skref er skráð í framleiðslulotuskjöl. Ef vandamál koma upp síðar í framleiðslulotu verður að vera hægt að rekja hvernig hún var framleidd, hver prófaði hana og hvaða efni voru notuð.
GMP leggur áherslu á dæmigerðar áhættur í lyfjaframleiðslu, svo sem krossmengun (ein vara menguð af innihaldsefnum annarrar) og ruglinga af völdum rangra merkingar. Þetta er hluti af víðtækara gæðakerfi lyfja, sem nær einnig yfir vöruþróun, áhættustýringu og stöðugar umbætur.
GMP-staðlar skipta einnig máli fyrir alþjóðaviðskipti. Flest lönd leyfa aðeins innflutning og sölu lyfja sem framleidd eru í samræmi við viðurkenndar GMP-staðla. ESB hefur samninga um gagnkvæma viðurkenningu við nokkur lönd, þar á meðal Bandaríkin, þar sem yfirvöld reiða sig á GMP-eftirlit hvers annars.
Hvaðan koma GMP reglurnar?
GMP þróaðist í Bandaríkjunum eftir röð atvika með mengaða og óörugga lyf. Samkvæmt bandarísku alríkislöggjöfinni um matvæli, lyf og snyrtivörur frá 1938 var krafist sönnunar á öryggi lyfsins áður en hægt var að markaðssetja það og kröfum um GMP var bætt við bandarísk lög á sjöunda áratugnum. Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin birti síðar alþjóðlegar leiðbeiningar um GMP og Evrópulöndin þróuðu sameiginlegar reglur sem eru nú hluti af lögum ESB.
Bandaríkin
Fyrirtæki sem flytja lyf til Bandaríkjanna verða að fylgja gildandi reglum Matvæla- og lyfjaeftirlitsins (FDA) um góða framleiðsluhætti (cGMP). Þessar reglur eru settar fram í 21. kafla alríkisreglugerðanna, einkum 210. og 211. hluta fyrir fullunnin lyf. FDA hefur einnig eftirlit með framleiðendum utan Bandaríkjanna.
Evrópusambandið
Í ESB eru grunnreglur um lyf ætluð mönnum í tilskipun 2001/83/EB. Meginreglur um góða framleiðsluhætti fyrir lyf ætluð mönnum eru settar fram í tilskipun framkvæmdastjórnarinnar (ESB) 2017/1572, sem kom í stað eldri tilskipunar 2003/94/EB. Fyrir virk efni gildir framseld reglugerð framkvæmdastjórnarinnar (ESB) nr. 1252/2014. Fyrir dýralyf fylgir góð framleiðsluhætti nú reglugerð (ESB) 2019/6 um dýralyf og framkvæmdarreglum hennar.
Ítarlegar leiðbeiningar eru í 4. bindi EudraLex , safni reglna ESB um lyf. Þær virka sem hagnýt handbók um beitingu GMP-meginreglna, með köflum um gæðakerfið, starfsfólk, húsnæði og búnað, skjölun, framleiðslu, gæðaeftirlit, útvistaða starfsemi, kvartanir og innköllun og sjálfsskoðun, auk viðauka fyrir tilteknar vörur eins og dauðhreinsuð lyf. Lyfjastofnun Evrópu (EMA) samhæfir skoðanir og vísindalegt mat á lyfjum í ESB.
Holland
Í Hollandi eru reglur ESB innleiddar með lyfjalögum (Geneesmiddelenwet). Allir sem framleiða lyf, þar með talið umbúðir og merkingar, þurfa framleiðsluleyfi (fabrikantenvergunning) og verða að uppfylla kröfur um góða framleiðsluhætti (GMP). Leyfið er gefið út fyrir hönd heilbrigðis-, velferðar- og íþróttaráðherra eftir skoðun Lyfjaeftirlitsins (IGJ). Lyfjamatsnefndin (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, CBG) metur umsóknir um markaðsleyfi.
Aðrar reglur geta átt við samhliða góðri framleiðsluferli. Tilskipunin um fölsuð lyf (2011/62/ESB) og framseld reglugerð (ESB) 2016/161 krefjast einkvæms auðkennis og öryggisbúnaðar á umbúðum flestra lyfseðilsskyldra lyfja. Efni sem hægt er að nota til að framleiða lyf (forverar) lúta aðskildum reglum ESB og Hollands, og ópíumlögin (Opiumwet) gilda um lyfseðilsskyld efni.
Hvaða kröfur gerir GMP í reynd?
GMP krefst skjalfests gæðakerfis fyrir lyfjafyrirtæki sem nær yfir starfsfólk, húsnæði, búnað, efni, framleiðslu, gæðaeftirlit og kvartanir. Framleiðandi verður að setja það upp, beita því og halda því uppfærðu, einnig fyrir lyf sem eingöngu eru ætluð til útflutnings.
Í reynd eru helstu kröfurnar eftirfarandi.
- Hæft og þjálfað starfsfólk með skýrt lýst verkefni og hreinlætisreglur, þar á meðal skyldu til að tilkynna veikindi eða opin sár sem gætu haft áhrif á vöruna.
- Viðeigandi húsnæði og búnaður sem er hæfur, hreinn og viðhaldinn
- Samþykkt efni, ílát og merkingar, og réttar merkingar á hráefnum, millistigum og fullunnum vörum
- Skriflegar, samþykktar vinnuleiðbeiningar (staðlaðar verklagsreglur) á skýru máli og þjálfun í notkun þeirra
- Staðfest framleiðsluferli og fullnægjandi lotuskrár sem sýna að hvert skref var framkvæmt rétt
- Skráning og rannsókn á öllum frávikum frá leiðbeiningum
- Gæðaeftirlit með fullnægjandi rannsóknarstofum og tækjum og fullri rekjanleika hverrar lotu frá hráefni til viðskiptavinar
- Rétt geymsla og flutningur, aðferð til að innkalla framleiðslulotur og rétt meðhöndlun kvartana vegna gæða
Skjalfesting er kjarninn í kerfinu. Þumalputtareglan í skoðunum er einföld: ef það var ekki skráð, þá gerðist það ekki. Ferli sem er framkvæmt rétt en ekki skjalfest verður samt sem áður meðhöndlað sem GMP-galla.
Hver ber ábyrgð innan fyrirtækisins?
GMP úthlutar lykilstarfsmönnum sérstökum ábyrgðum: framleiðslustjóra, gæðastjóra og hæfum einstaklingi. Framleiðslustjórar og gæðastjórar verða að vera óháðir hver öðrum.
Hæfur aðili hefur sérstaka lagalega stöðu. Samkvæmt tilskipun 2001/83/EB og lyfjalögum verður hver framleiðandi að hafa að minnsta kosti einn löggiltan aðili til frambúðar. Löggilti aðilinn verður að votta að hver framleiðslulota hafi verið framleidd og prófuð í samræmi við lög og markaðsleyfi áður en hún er gefin út. Án þeirrar vottunar má ekki setja lotuna á markað. Löggilti aðilinn ber einnig persónulega ábyrgð og þess vegna vilja löggiltir aðilar yfirleitt fá skýra skriflega lýsingu á verkefnum sínum og heimild til að stöðva framleiðslulotu.
Útvistun og gæðasamningar
Þegar fyrirtæki útvistar framleiðslu eða prófunum til annars fyrirtækis krefst GMP skriflegs samnings þar sem tilgreind eru ábyrgð hvers aðila. Í 7. kafla EudraLex, 4. bindi, er lýst hvað slíkur gæðasamningur verður að ná yfir.
Samningsaðili ber áfram ábyrgð á gæðum vöru sinnar og verður að meta hvort framleiðandi samningsins sé hæfur. Í gæðasamningnum er meðal annars tilgreint hver gefur út framleiðslulotur, hvernig frávik og breytingar eru tilkynntar, hvort undirverktakastarfsemi sé leyfð og hvernig endurskoðanir fara fram. Frá lagalegu sjónarmiði er skynsamlegt að samræma gæðasamninginn við viðskiptasamninginn um framboð. Átök milli þessara tveggja, til dæmis um hver ber kostnað við innköllun, koma oft aðeins í ljós þegar framleiðslulotu er hafnað.
Eftirlit, GMP vottun og framfylgd
Í Hollandi framkvæmir IGJ reglulega eftirlit með framleiðendum og gefur út GMP-vottorð ef þeir uppfylla kröfurnar. Ef framleiðandi uppfyllir ekki kröfurnar er hægt að synja honum um GMP-vottorð og framleiðsluleyfi hans getur verið fellt úr gildi eða afturkallað.
Lyfjaeftirlitið (IGJ) hefur einnig eftirlit með framleiðendum utan ESB, að beiðni Lyfjastofnunar Evrópu (EMA) eða Lyfjaeftirlitsins (CBG). Þegar framleiðandi sem getið er í markaðsleyfi starfar ekki í samræmi við GMP, getur Lyfjaeftirlitið ákveðið, í samráði við IGJ og önnur evrópsk yfirvöld, að fjarlægja þann framleiðanda úr leyfisskránni. Ef þetta gæti leitt til skorts á lyfi í Hollandi, verður markaðsleyfishafi að tilkynna það til tilkynningarmiðstöðvarinnar um lyfjaskort og galla (Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten).
Lyfjadómstóllinn getur einnig lagt á stjórnsýsluaðgerðir, svo sem úrskurð sem felur í sér sektir (last order dwangsom) eða stjórnsýslusektir (bestuurlijke boete) samkvæmt lyfjalögum. Hægt er að kæra slíkar ákvarðanir til stjórnvaldsins og síðan áfrýja til stjórnsýsludómstóls. Frestur til að kæra er sex vikur frá þeim degi sem ákvörðunin var send (6. gr. 7: almennra stjórnsýslulaga, Awb).
Brot á gæðaeftirliti getur einnig haft borgaralegar afleiðingar. Kaupandi eða leyfishafi getur gert framleiðandann ábyrgan fyrir samningsbrotum og framleiðandi gallaðrar vöru ber ábyrgð gagnvart tjónþola samkvæmt reglum um vöruábyrgð í 6:185 til 6:193 greinum BW. Vegna krafna vegna líkamstjóns vísum við viðskiptavinum til sérfræðings í meiðslum.
Á GMP einnig við um snyrtivörur?
Já. Samkvæmt 8. grein snyrtivörureglugerðar ESB (EB) nr. 1223/2009 verða snyrtivörur að vera framleiddar í samræmi við GMP. Gert er ráð fyrir að staðlar séu uppfylltir þegar framleiðslan fylgir viðeigandi samhæfðum staðli, sem er EN ISO 22716:2007.
ISO 22716 inniheldur leiðbeiningar um framleiðslu, eftirlit, geymslu og flutning snyrtivara. Hann fjallar um málefni eins og starfsfólk, húsnæði, búnað, hráefni og umbúðir, framleiðslu, fullunnar vörur, gæðaeftirlitsrannsóknarstofu, meðhöndlun vara sem eru ekki í samræmi við forskriftir, úrgang, undirverktaka, frávik, kvartanir og innköllun, breytingastjórnun og innri endurskoðun. Staðallinn sjálfur segir að hann nái ekki til rannsókna og þróunar, dreifingar fullunninna vara, öryggis starfsfólks eða umhverfisverndar. Þessi efni lúta öðrum reglum, svo sem lögum um heilbrigði og öryggi á vinnustað og umhverfislöggjöf.
Notkun staðalsins er valfrjáls en það er auðveldasta leiðin til að sýna fram á að farið sé að kröfum. Framleiðandi sem notar aðra aðferð verður að geta sýnt fram á að hann nái sama gæða- og öryggisstigi.
Í Hollandi er snyrtivörureglugerðin bætt við reglugerð um snyrtivörur (Warenwetbesluit cosmetische producten). Eftirlit með snyrtivörum er hjá Matvæla- og neytendaeftirliti Hollands (NVWA), ekki hjá IGJ. Sá sem ber ábyrgð og setur snyrtivöru á markað í ESB verður að halda vöruupplýsingaskrá sem inniheldur lýsingu á framleiðsluaðferð og yfirlýsingu um samræmi við GMP (11. gr. snyrtivörureglugerðarinnar).
Í stuttu máli
- GMP er lagalega bindandi gæðakerfi fyrir framleiðslu lyfja, byggt í ESB á tilskipun 2001/83/EB, tilskipun (ESB) 2017/1572 og EudraLex 4. bindi.
- Í Hollandi þurfa framleiðendur framleiðsluleyfi samkvæmt lyfjalögum; Lyfjaeftirlitið (IGJ) hefur eftirlit með og gefur út GMP-vottorð.
- Hver lota verður að vera vottuð af hæfum aðila áður en hún er gefin út.
- Þegar útvistað er er skriflegur gæðasamningur skyldubundinn; samræmdu hann við viðskiptasamninginn.
- Fyrir snyrtivörur er krafist góðrar framleiðslu og framleiðslu (GMP) samkvæmt 8. grein reglugerðar (EB) nr. 1223/2009 og gengið er út frá því að staðallinn EN ISO 22716 sé uppfylltur; NVWA hefur eftirlit með honum.
Algengar spurningar
Er GMP vottun það sama og framleiðsluleyfi?
Nei. Framleiðsluleyfið er leyfi til að framleiða lyf. GMP-vottorðið staðfestir að skoðun hafi leitt í ljós að framleiðandinn uppfyllir GMP-reglur. Í reynd eru báðar hliðar tengdar: án þess að uppfylla GMP-reglur færðu ekki né heldur leyfi.
Hver hefur eftirlit með því að GMP sé fylgt í Hollandi?
Fyrir lyf, IGJ. Það hefur eftirlit með framleiðendum í Hollandi og, að beiðni EMA eða CBG, einnig utan ESB. Fyrir snyrtivörur er NVWA eftirlitsyfirvaldið.
Get ég mótmælt ráðstöfun sem IGJ hefur gripið til?
Já. Þú getur lagt fram andmæli gegn ákvörðun eins og stjórnsýslusekt eða fyrirmælum sem varða greiðslu viðurlaga innan sex vikna. Eftir að ákvörðun um andmælin hefur verið tekin er hægt að kæra til stjórnsýsludómstóls.
Law & More veitir framleiðendum, samningsframleiðendum og dreifingaraðilum ráðgjöf um lyfja- og snyrtivörulög, þar á meðal gæða- og framboðssamninga og málsmeðferð gegn framfylgdaraðgerðum.
Ertu óviss um stöðu þína? Segðu okkur frá stöðu þinni. Við munum láta þig vita af möguleikunum innan eins virks dags.
Hvernig Law & More getur hjálpað þér með þetta er útskýrt á okkar lögfræðingur fyrirtækja síðu.
